Clínica de Urologia Dr. Charles Rosenblatt

No Brasil, segundo estimativa para o ano de 1996, a incidência de câncer de bexiga (CB) nos homens foi a quarta e nas mulheres a nona neoplasia mais freqüente. No país, há maior incidência do CB nas regiões industrializadas (1). Nos EUA, sua incidência aumentou 36% entre 1950 e 1990, mas a mortalidade diminuiu 8% entre 1980 e 1995. É três vezes mais freqüente em homens do que em mulheres. Sua incidência aumenta com a idade, geralmente ocorre após os 60 anos e é raro antes dos 40 anos (2,3).

Estudo sobre Incidênciarealizado entre 1995 e 1997 nos Estados Unidos

Idade(anos)	Homens(1 em cada)	Mulheres(1 em cada)
0-39	3437	10000
40-59	226	699
60-79	42	146
do nasc. até a morte	29	85

Os carcinomas de células transicionais representam mais de 94% das neoplasias malignas de bexiga, seguido do carcinoma espinocelular e adenocarcinoma com 3% e 2%, respectivamente. O padrão de crescimento do CB é papilífero e nodular ou misto, em 70% e 30% dos casos, respectivamente (2).Todos pacientes com carcinoma limitado ao urotélio (estadio Ta) ou com invasão da lâmina própria (estadio TI) são considerados portadores de CB superficial. Os pacientes com carcinomas que infiltram a camada muscular são classificados como portadores de CB invasivo (estadio T2-T4). Na sua apresentação inicial, o CB é superficial em aproximadamente 70% dos casos e o restante é invasivo.

Câncer Superficial de Bexiga
Os pacientes com CB superficial recidivam 50% a 75% no primeiro ano após a ressecção endoscópica e 10% a 20% vão apresentar progressão da doença. Até três quartos dos pacientes que recidivam apresentam recidivas posteriores (4,5,6). Pacientes portadores de tumores únicos recorrem em 46% e os múltiplos em 73% (7,8,9).A recidiva e a progressão no estadio Ta e T1 variam conforme o grau histológico. Em 1983, um estudo multi-institucional americano não mostrou diferença significativa da recorrência entre tumores do grau I e II de Mostofi (30% e 38%) em 249 pacientes avaliados por 1 ano. Entretanto, pacientes com grau III tiveram 70% de recidiva. Em 3 anos de seguimento, a recidiva foi de 50% no grau 1,59, no grau II e de 80% no grau III. Neste período, a progressão do estadio Ta e T1 foi de 48% e 70%, respectivamente (4).O carcinoma do estadio T1 representa 30% dos casos de CB superficial (10). São mais indiferenciados, sendo que 50-60% são do grau II e 30-40% do grau III de Mostofi. Os pacientes do estadio T1, grau III são considerados de mau prognóstico, pois recidivam 50-80% entre 2 e 5 anos e progridem em 33-48% dos casos. Estes carcinomas representam 60% dos tumores superficiais que progridem (4).O carcinoma "in situ" (CIS) recidiva em 80-90% e progride em 60-80% dos casos em 5 anos. O CIS difuso, particularmente quando acompanhado de sintomas irritativos e de tumor papilífero, apresenta mau prognóstico. LAMM. em 1992, revisando a literatura, relatou que a progressão média do paciente portador de CIS é de 54% (6).Os tumores superficiais podem variar na sua agressividade biológica, desde um comportamento benigno, comuns aos tumores bem diferenciados, até agressivo como os carcinomas anaplásicos.

Estadio e fatores prognósticos no CB superficial
Os carcinomas superficiais de bexiga são classificados pela anatomia patológica em três tipos, segundo a classificação TNM - UICC 1997 (10):

Estadio	Característica anatomopatológica
PTis	Neoplasia superficial, não papilífera, intraepitelial
PTa	Carcinoma papilífero confinado ao urotélio vesical
PT1	Carcinoma papilífero invade o tecido conjuntivo subepitelial

Os tumores superficiais são divididos em dois grupos prognósticos: de baixo e alto risco para recidiva e progressão da doença. Os de alto risco são os carcinomas indiferenciados (grau III de Ash), maiores que 3 cm, associados ao CIS focal ou multifocal, do estadio T1, aneuplóides, com invasão vascular e/ou linfática, multifocais, tumores que recidivam em menos que 2 anos e persistência da citologia oncótica urinária positiva, sem lesão associada do trato superior. Podem ocorrer associações destas características no mesmo caso (3,4,5,6,7,9,11).

Indicações da imunoterapia intravesical
Os pacientes de alto risco são preferencialmente submetidos à imunoterapia com BCG liofilizado. No mundo, existem sete cepas do BCG e no Brasil se utiliza a cepa Moreau-Rio de Janeiro (6,12,13).CALMETTE e GUÉRIN isolaram o bacilo Mycobacterium bovis (BCG), uma forma de tuberculose animal no Instituto Pausteur, em 1921. Em 1976, MORALES et al. introduziram a imunoterapia com BCG liofilizado para o tratamento do CB superficial. É utilizado como agente profilático, para reduzir a recorrência e como terapêutico, na doença residual (ressecção parcial o tumor) ou no CIS (14).A terapia é mais efetiva quando se realiza a ressecção completa do tumor. Nos casos com tumor papilífero na uretra prostática ou CIS, deve-se proceder a ressecção endoscópica da próstata para avaliar na histopatologia se há invasão do estroma prostático. Pacientes com invasão do estroma prostático devem ser tratados com cistectomia (6).

Resultados
O BCG é o mais efetivo agente para o tratamento do CIS com resposta completa entre 70% a 80%, em coletânea de mais de 1000 pacientes (7). Aproximadamente, 70% dos pacientes mantêm a resposta completa por 5 ou mais anos (15,16).Lamm avaliou seis estudos randomizados em pacientes portadores de CB superficial de alto risco. O beneficio médio do BCG profilático foi de 42%, sendo que cinco destes estudos com significância estatística. Os pacientes recidivaram em média 31% com BCG, enquanto no grupo controle 73% (6).O Southwest Oncology Group comparou o BCG Tice com mitomicina C 20mg em 453 pacientes de alto risco randomizados do estadio Ta e T1. Ambos tratamentos foram instituídos semanalmente por 42 dias e após, mensalmente durante 1 ano. No braço com mitomicina C, o tumor apresentou recidiva em 33% dos pacientes com tempo médio para recorrência de 18.4 meses. No braço BCG, a recidiva foi significativamente diminuída para 21%, com média de 9.2 meses (p<0.001) (17).Estudos randomizados investigaram os efeitos do BCG na progressão da doença. A progressão diminuiu de 28% (48 de 170 pacientes) no grupo controle tratado apenas com ressecção para 14% (23 de 166 pacientes) no tratado com ressecção e BCG intravesical (p < 0.001) (24). Em outro estudo, Herr mostrou que a morte pelo câncer diminuiu de 37% para 12% (p<0.01) e que a cistectomia foi menos indicada, de 42% para 20% (p<0.0001) em pacientes tratados com BCG (18).A terapia de manutenção com BCG melhora a sobrevida livre de doença. A manutenção com BCG em séries 3 instilações semanais aplicadas no 3º, 6º meses e a cada 6 meses por 3 anos, diminuiu a recorrência tumoral quando comparada com um ciclo único de seis semanas (p<0.0001) (17). No grupo que realizou o ciclo de indução com BCG, 50% dos pacientes estiveram livres de doença e aumentou para 83% no grupo que recebeu manutenção (p<0.0001) (l7,18,19,20).No Hospital do Câncer - AC Camargo, foram avaliados 70 pacientes portadores de carcinoma superficial de bexiga, 55 (78,57%) do estadio pTa e 15 (21,43%) do pT1, submetidos a tratamento adjuvante com BCG liofilizado Moreau-Rio de Janeiro, com seguimento mediano de 48 meses. Trinta e sete pacientes receberam 40 mg (2 x108 Micobactéria bovis) e 33 receberam 20 mg (2 x108) em ciclos de 6 aplicações por ciclo: semanal, quinzenal, mensal e bimensal. A recidiva no estadio Ta ocorreu em 29 pacientes (52,73%) e a progressão ocorreu em 7 (12,73%).A recidiva no estadio T1 ocorreu em 6 pacientes (40,00%) e a progressão ocorreu em 2 (13,33%). Nem a recidiva (p=0,382) e nem a progressão (p=0,950) apresentaram significância estatística entre os dois estadios.Da mesma forma, os pacientes com tratamento prévio, tamanho do tumor maior que 3 cm, lesão múltipla e grau III de Ash e dose do BCG e suas complicações não apresentaram significância estatística entre os grupos.O que foi relevante para a progressão da doença foi a recidiva precoce na cistoscopia de controle após o ciclo semanal, definida por recidiva tumoral papilífera ou presença de CIS no urotélio vésico-prostático. Cinqüenta e dois pacientes não a apresentaram e destes apenas 2 (3,85%) evoluíram com progressão da doença. Em contraste, 15 pacientes apresentaram recidiva precoce e destes 8 (53,33%) evoluíram com progressão da doença (p=0,0001).ConclusõesEm conclusão, os resultados na literatura mostram que o BCG liofilizado reduz a recidiva, prolonga o intervalo livre de doença, atrasa a progressão da doença, preserva a bexiga e diminui a mortalidade pela doença (19,20,22). A imunoterapia com BCG deve ser aplicada com ciclo de manutenção. Os pacientes que apresentam recidiva precoce após o ciclo indução (1 aplicação semanal de BCG liofilizado por 42 dias), devem ser considerados como um subgrupo de pacientes de alto risco para progressão da doença (19,22).

Câncer Invasivo de Bexiga
Os pacientes portadores de carcinoma invasivo de bexiga apresentam, via de regra, doença agressiva.

Estádio e fatores prognósticos no CB invasivo
Os carcinomas invasivos são tumores mais indiferenciados do que os carcinomas superficiais. O padrão de crescimento tumoral sólido ou nodular tem pior prognóstico do que o papilar. À histologia, a infiltração tentacular da muscular (pequenos nichos da neoplasia) favorece mais a metástase do que a infiltração em bloco.No diagnóstico inicial, a metade destes pacientes apresentam micrometástases à distância, indetectáveis por meios diagnósticos hoje disponíveis. Quando submetidos à cistectomia radical, pelo menos 50% destes pacientes vão apresentar doença sistêmica em dois anos (20,21).O carcinoma invasivo de bexiga é classificado pela anatomia patológica em três estádios: T2, T3 e T4, sendo os dois últimos sub-estadiados, segundo a classificação TNM - UICC 1997 (10,23):

Estadio	Característica anatomopatológica
pT2	Tumor invade a camada muscular
T2a	invasão da muscular interna
T2b	invasão da muscular externa
pT3	Tumor invade tecidos perivesicais
T3a	invasão microscópica
T3b	invasão macroscópica (tumor extra-vesical)
pT4	Tumor invade quaisquer dos seguintes órgãos:próstata, útero, vagina, parede abdominal, parede pélvica
T4a	invasão da próstata, útero ou vagina
T4b	invasão da parede pélvica ou abdominal

Nos pacientes portadores de carcinoma de células transicionais invasivo de bexiga são considerados fatores de mau prognóstico: os estádios mais infiltrativos (T4 pior que T3), grau indiferenciado, aneuploidia, a presença de hidronefrose, o comprometimento linfonodal Pélvico (N+), a invasão vascular e/ou linfática, a invasão do carcinoma transicional no estroma prostático.As metástases hepática, óssea e visceral apresentam pior evolução clínica que a metástase linfática, de pele e de pulmão. Da mesma forma, influenciam negativamente o prognóstico, a expressão positiva de alguns mercadores moleculares, como: p53, Rb, receptores EGF, citoqueratina, transferrina 18, antígeno T, amplificação de oncogenes e etc (24,25).TratamentoO tratamento aceito como ideal para o paciente portador de CB invasivo é a cistectomia radical com linfadenectomia ilíaco-obturadora. No homem, a próstata é removida em monobloco com a bexiga e na mulher, a bexiga é retirada em conjunto com o útero e anexos (esvaziamento pélvico anterior). A sobrevida livre de doença destes pacientes tratados pela cirurgia radical está ao redor de 50% em 5 anos de seguimento. De maneira geral, a sobrevida do paciente diminui com o aumento do estádio. Os pacientes do estádio T3b-4 apresentam recorrência da doença maior em sítios a distância do localmente. Este grupo de pacientes, em especial, são objetivo de intensa pesquisa clínica para utilização de terapia combinada: rádio-quimioterapia, quimioterapia neo-adjuvante e adjuvante.A análise dos resultados destas associações terapêuticas ainda são discutíveis na literatura médica, por ocorrerem vamos fatores confundidores da análise estatística, como: seleção e número de pacientes por grupo, método de avaliação dos resultados, mono versus poliquimioterapia, dose e esquema da terapia e etc (24,25).A ressecção endoscópica pode ser indicada em casos extremamente selecionados (T2 de baixo volume tumoral, sem associação com CIS urotelial e de histologia favorável) com sobrevida livre de doença, observada em até 67%-78%. A cistectomia parcial passa pelo mesmo rigor de seleção para sua indicação (25).Classicamente, a reconstrução do trato urinário é feita a ureteroileostomia cutânea, desde sua criação por Bricker, em 1950. É a reconstrução mais realizada no mundo, principalmente indicada para pacientes com condições clínicas precárias.Nos dias atuais, a cistectomia radical, seguida da reconstrução do trato urinário, pela neobexiga ortotópica ou pelo reservatório urinário continente, é realizada com sucesso em vários centros médicos. Os avanços da técnica cirúrgica como: conhecimento dos princípios da detubulização intestinal (teoria de Laplace), das técnicas de reimplante uretero-ileal (técnica de Le Duc), da continência uretral, dos mecanismos anti-refluxos urinários, dos fios de sutura, dos cateteres, das sondas, da antibioticoterapia, dos cuidados peri-operatórios, da anestesia, do suporte clínico das unidades de terapia intensiva impulsionaram esta modalidade de reconstrução urinária.A experiência do cirurgião, as condições locais do intestino e as particularidades de cada caso influenciam na escolha do segmento intestinal utilizado (íleo, cólon direito, sigmóide, estômago e suas combinações) (26).A neobexiga ortotópica pode ser indicada para os pacientes que apresentem as seguintes condições:1. Desejo do paciente para a manutenção da sua "fisiologia urinaria normal". O envolvimento do paciente é fundamental para o sucesso e aceitação do novo reservatório urinário. O objetivo principal do reservatório é "imitar" as condições miccionais do paciente. 2. Apresentar condição clínica para ser submetido à cirurgia de grande porte. 3. Ausência de metástase à distância. 4. Ausência de metástases linfonodais pélvica ou abdominal. Os suspeitos durante a linfadenectomia ilíaco-obturadora devem ser submetidos a exame de congelação. Se o resultado for positivo, o procedimento é contra-indicado por significar presença de doença disseminada. Em média, estes pacientes sobrevivem 20% em 5 anos. Pacientes com gânglios microscopicamente comprometidos e em número menor que 5 podem se beneficiar da cistectomia radical, com sobrevida de 50% em 5 anos (26). 5. Ausência clínica de invasão neoplásica em órgãos adjacentes, avaliados no pré-operatório pela ultra-sonografia e tomografia computadorizada ou ressonância magnética abdominal e pélvica. 6. Ausência de metástase óssea. A cintilografia óssea deve ser realizada no paciente com fosfatase alcalina elevada no pré-operatório. 7. Ausência de carcinoma de células transicionais invasivo ou presença de carcinoma "in situ " na uretra prostática. A presença de carcinoma de células transicionais pode indicar presença de carcinoma invasivo no estroma prostático. A sua presença significa maior comprometimento dos linfonodos pélvicos e a sobrevida média em 5 anos do paciente varia de 0 A 20%. A presença de carcinoma papilífero superficial na uretra prostática (ECTA) não contra-indica a cirurgia, desde que respeitado margem uretral livre, com 2 cm da lesão distante da uretra membranosa. Nestes casos, a margem uretral pode ser avaliada por exame de congelação, antes da confecção da neobexiga. A experiência da Duke University mostra que a presença de ECTA na uretra apresenta o mesmo impacto na sobrevida que os pacientes com T0 uretral, ou seja, sobrevida de 70% em 5 anos. 8. A função hepática deve ser boa (TP, TGO, TGP normais), uma vez que é comum reabsorção parcial de metabólitos pela neobexiga, com possível sobrecarga hepática. 9. A função renal deve ser boa, com "clearance" de creatinina maior que 60 ml/minuto e creatinina sérica menor que 1.7-1.8 mg/dl. Em casos de uremia com hidronefrose aguda (parênquima renal preservado), é necessário que o paciente seja submetido a uma derivação urinária temporária (nefrostomia percutânea). Na reavaliação do paciente, deve-se confirmar a melhora do clearance de creatinina, antes da realização da derivação urinária continente. O resultado com este tipo de cirurgia é recompensado pela satisfação do paciente e do cirurgião. No Hospital do Câncer - AC Camargo já foram realizados mais de 30 procedimentos, com resultados que podem ser considerados bons, salvo quando a cirurgia não foi indicada segundo as recomendações expostas acima. No primeiro insucesso, o paciente tinha hidronefrose unilateral e creatinina limítrofe de 1,8 mg/dl. Neste caso, a indicação foi forçada por motivos sociais, pois o paciente tinha deficit intelectual e dependência de seus familiares. Paciente evolui com pionefrite e quadro séptico. Foi submetido a nefrectomia total de urgência e ureterostomia cutânea contralateral, com conseqüente desfuncionalização do reservatório. O segundo insucesso, uma mulher jovem, portadora de lúpus eritematoso, que apresentou queda progressiva da função renal no pós-operatório tardio. Nos demais casos, o que se observou foi uma progressiva adaptação dos pacientes com a neobexiga ortotópica durante o primeiro ano da cirurgia. Há boa continência diurna, mas com necessidade de proteção noturna (fralda ou uropen), pois estes pacientes são mais vulneráveis a pequenas perdas intermitentes durante o sono.O paciente deve ser orientado para urinar sentado afim de que possa relaxar o períneo. Também deve ser ensinado a manobra de Credé, ou seja, compressão do hipogástrio com as mãos para melhorar o esvaziamento vesical. Deve-se evitar o resíduo pós-miccional, pois é a causa mais importante para infecção do trato urinário nestes pacientes.ConclusõesA cistectomia radical com reservatório urinário continente representa um grande avanço da cirurgia urológica, pois pode oferecer ao paciente uma forma de micção semelhante a sua pré-operatória, sem a necessidade de urostomia e bolsa coletora abdominal.A quimioterapia neo-adjuvante e adjuvante são plenamente justificadas para uso terapêutico no CB invasivo, pelas altas taxas de recorrência sistêmica. A quimioterapia ainda não é aplicável com sucesso aos pacientes por diversas razões, que variam desde a toxicidade causada pelas associações das drogas, até a manutenção da sua eficácia em resultados tardios. Novas drogas são objeto de intensa pesquisa clínica que serão testadas para sua utilização rotineira nestes pacientes.